自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)是一种以淋巴细胞增生性疾病伴累及血液系统的自身免疫性疾病为主要表现的综合征。以双阴性T细胞(DNT)为主的T细胞凋亡异常是其主要实验室特点，临床以肝脾大、淋巴组织增生为显著表现，70%的患者有自身免疫临床表现，最常见为自身免疫性血细胞减少，如免疫性血小板减少症、中性粒细胞缺乏及免疫性溶血性贫血等。并发免疫性血细胞减少的ALPS传统需要较长时间服用皮质类固醇控制病情，该药会影响患儿的生长发育期，其他二线治疗也不适合年幼患儿使用。而ALPS的发病机制在于mTOR通路活化、T细胞凋亡不良。目前发现的典型ALPS有关的基因均与之有关，此外也在符合ALPS-U诊断标准的患者中发现了可能与mTOR异常活化有关的基因，如STAT3、CTLA4、NRAS、KRAS、PI3KCD、ITK、PRKCD等。
西罗莫司作为经典的mTOR通路抑制剂，其mTOR靶向特性可明显下调DNT细胞比例、上调Treg细胞比例，且无影响儿童生长发育的不良影响，已有研究证实了其在儿童免疫相关疾病治疗中的安全性和有效性。年也首次报道应用西罗莫司治疗ALPS，但目前尚缺乏我国ALPS患儿西罗莫司的治疗经验。为进一步明确上述问题，对首都医科医院自年诊断第1例ALPS-FAS至今收治的12例应用西罗莫司作为入院后一线治疗的ALPS患儿的临床及实验室资料进行分析，现报告如下。
研究方法
单中心、回顾性队列研究，收集自年至今在首都医科医院确诊并应用西罗莫司治疗超过1年的12例并发免疫性血细胞减少的ALPS患儿，对治疗的有效性和安全性进行评价。
研究结果
12例患儿中位年龄3.5(1~10)岁，中位病程10个月(1个月~3年)。12例(%)均存在免疫性血小板减少：其中7例(58.33%)累及全血细胞，4例(33.33%)累及两系血细胞，1例(8.33%)仅累及免疫性血小板减少。12例(%)存在中度以上脾肿大(3例达Ⅲ度)，11例(91.67%)伴淋巴结肿大。
疗效方面：①疗程3个月时，12例(%)血细胞减少缓解，9例(75.00%)达完全缓解；10例(83.33%)淋巴组织增殖缓解，3例(25.00%)达完全缓解。
②疗程12个月时，12例(%)血细胞减少缓解，11例(91.67%)达完全缓解；12例(%)淋巴组织增殖缓解，8例(66.67%)达完全缓解。
③患儿血细胞减少先于淋巴增殖缓解：血细胞减少中位达完全缓解时间3周(1~50周)。
④缓解相关因素：ALPS-FAS及ALPS-FASLG突变患儿于3个月评估点均达血常规及淋巴增殖缓解，时间早于其余ALPS患儿。应用3个月、6个月达完全缓解者病初双阴性T细胞比例明显增高。
安全性方面：1例患儿服药期间谷丙转氨酶升高，2例口腔溃疡，尚无患儿因服药继发感染。
研究讨论
ALPS是一种以淋巴增殖伴累及血液系统的自身免疫性疾病为主要表现的综合征。其中自身免疫性血细胞减少在儿童期常为其首发症状，故ALPS在儿科较成人更为常见。由于需要长期医疗干预，糖皮质激素作为传统治疗药物给处于生长发育期的患儿带来不良反应，这部分患儿面临出血风险及长期用药所致不良反应对生活质量的严重影响。对于成人ALPS，一线治疗常包括大剂量静脉注射糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白，进展为慢性难治性血细胞减少的ALPS患者会考虑行脾切除术治疗。我国儿童脾切除概率不高，除控制出血症状外，改善健康相关的生活质量对儿童而言亦非常必要，故对伴慢性难治性血细胞减少的ALPS患儿推荐考虑二线免疫调节药物。本研究12例患儿除1例ALPS-FAS应用西罗莫司前接受脾切除术治疗外，其余患儿既往治疗以糖皮质激素为主，偶有血小板输注、静脉注射IVIG、利妥昔单抗及TPO受体激动剂等治疗。以上治疗虽短期部分有效，但激素依赖及血细胞减少复发使治疗不能维持。
关于ALPS继发免疫性血细胞减少的机制目前尚未完全阐明，研究发现ALPS患者mTOR通路失调，DNT及CD8+T细胞均呈现mTOR通路的过度活化，与之相反，具有免疫调节作用的Treg细胞mTOR活性较低，抑制mTOR通路的可能获益除下调DNT及CD8+T细胞外，还可能包括Treg细胞比例的上调。西罗莫司通过精准抑制mTOR通路、诱导T细胞凋亡而成为治疗ALPS的新选择，应用西罗莫司治疗ALPS正在引起广泛的